表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中尤为常见的基因突变类型，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是该病症的一线标准治疗方案[1]。然而，即使EGFR-TKIs已呈“三代同堂”的状态，治疗中的耐药结局仍无法避免。1月5日，《Journal of Hematology & Oncology》（J HEMATOL ONCOL，中科院一区期刊，影响因子29.5）线上发表了全球首个针对EGFR突变NSCLC患者特殊耐药模式的前瞻性临床试验结果，为EGFR-TKIs治疗缓慢进展、寡进展或潜在进展患者提供了全新的治疗视角[2]。

该研究（CTONG-1803/ALTER-L001）是一项安罗替尼联合EGFR-TKIs用于治疗EGFR-TKIs治疗后缓慢进展、寡进展或可能进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的开放标签、单臂、多中心Ⅱ期临床试验，共入组120例患者。研究结果显示，患者的中位无进展生存期（mPFS）为9.1个月，6个月和12个月的PFS率分别为68.5%和38.8%。亚组分析显示，接受第一代/第二代和第三代EGFR-TKIs一线治疗患者的mPFS分别为9.2个月和10.3个月。总体客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为6.7%和87.5%，63.3%的患者的靶病灶大小较基线有所缩小。

广东省人民医院肺内一科副主任、共同第一作者陈华军教授介绍，基于既往ARTEMIS/CTONG1509研究[3]的成功经验，团队选择了EGFR-TKIs联合小分子抗血管生成药物安罗替尼的A+T治疗模式，最终总体人群的mPFS达到9.1个月，远超原假设的6个月。

从开始接受一线EGFR-TKIs治疗到全身性疾病进展时间

值得一提的是，研究团队基于血浆的NGS分析揭示了EGFR-TKIs治疗后缓慢进展、寡进展或潜在进展的潜在耐药机制，以及EGFR-TKIs与安罗替尼联用后的潜在耐药机制，为临床上针对不同耐药机制的患者制定个性化治疗方案提供了重要依据。

广东省人民医院肿瘤医院肺内三科主任、共同第一作者涂海燕教授介绍，缓慢进展更多是基于影像学提出的概念，患者会发现原发肿瘤仍在缓慢增大，已经达到进展的影像学标准但又没有临床症状，从基因层面能否解释？团队首次揭示了EGFR-TKIs在缓慢进展、寡进展和潜在进展时的耐药机制可能不同于传统的获得性耐药机制。

广东省人民医院首席专家、通讯作者吴一龙教授指出，该研究具有两个突破性意义：一是首次针对EGFR突变NSCLC患者的特殊耐药模式进行了前瞻性临床试验；二是首次发现这类进展模型的耐药机制不同于传统获得性耐药，该研究为缓慢进展等特殊耐药模式的患者提供新的治疗选择。

参考文献：

[1] 王瑾瑾,崔文飞,窦雪伟,等.鬼箭羽通过调节EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药信号通路延缓糖尿病肾病的进展[J].南方医科大学学报,2024,44(07):1243-1255.

[2] Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001). J Hematol Oncol 18, 3 (2025).

[3] Zhou Q, et al. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study. Cancer Cell.2021; 39: 1279-91.e3.

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